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患者效率-前者通过基因编辑的方法获得CCR5基因突变的造血干细胞

【曹德旺谈美国工厂】

“這項研究成果是第一步,它證明瞭基因編輯後的造血乾細胞在人體中是安全的,並且能夠存活下來,甚至有可能‘逆境繁衍’。”北京大學生命科學學院教授鄧宏魁對科技日報記者說,研究團隊後續將繼續提高基因編輯效率,調整治療方案,以達到治愈的目標。

“研究之初,我們最擔心它們能不能活下來。”鄧宏魁說的它們,指的是進行了基因編輯的乾細胞。鄧宏魁解釋,乾細胞進入新環境其實很脆弱,患者進行了清髓,如果基因編輯後的乾細胞難以在體內存活,那麼患者的生命會有危險。

與“柏林病人”使用的天然CCR5突變100%的乾細胞相比,5%—8%顯得有些勢單力薄,無論是輸入策略還是基因編輯效率,都是未來需要調整和努力的方向。

CRISPR基因編輯技術的編輯效率和脫靶效應,一直羈絆它邁向臨床。為了使其滿足臨床要求,鄧宏魁和團隊打出一套“組合拳”。

未來一次治療有望獲得持久性療效“在停藥4周後,患者體內的HIV量出現了反彈。”鄧宏魁說,儘管基因編輯效率是17.8%,但由於與未編輯細胞同時輸註,體內的編輯細胞占比徘徊在5%—8%。

這是一個艱難的選擇。最終,為了最大程度上保證患者利益、臨床安全,團隊選擇了最保險的方案,確保白血病治療。

外媒評價道:“這一研究暗示基因編輯技術似乎有能力進行安全、有效、精確的DNA改變。”

在先期建立經試驗動物驗證的技術體系基礎上,鄧宏魁團隊摸索多種條件,建立能進行基因編輯的造血乾細胞的預處理培養方法,不僅讓它“動起來”,還不破壞它的乾性、穩態、生存能力等。

團隊嘗試了8種導入“剪刀”的轉染方法,採用縮短編輯時間、引入配對的嚮導RNA策略等,探索提高編輯效率、降低脫靶效率的方法。

鄧宏魁對編輯效率提高的工作表示樂觀:近幾年基因編輯技術不斷發展,相信很快就會有安全且更高效率的基因編輯技術體系被開發出來。現有方法的優化也會多方面提高效率。未來,當基因編輯後的造血乾細胞能夠產生足夠多的帶有突變的T細胞抵禦HIV時,通過一次治療便可獲得持久性療效。

“經過基因編輯的T細胞體現了更強的抗敵能力”

“造血乾細胞多處於‘靜息態’,本身是很難處理的,對於其他乾細胞適用的基因編輯手段,對它可能不管用。”鄧宏魁說,“例如基因槍‘打靶’的方法,即便將編輯的‘剪刀’放進去了,可整個細胞不活躍,也不會帶動‘剪刀’編輯。”

“未來可以考慮單純移植經過編輯的乾細胞,從而提高編輯後的乾細胞的植入。”鄧宏魁說,此次研究驗證了安全性、可行性,但仍需大幅提高基因編輯的效率,以提高有效性。

值得一提的是,雖然和基因編輯嬰兒事件基於相同的治療原理,即基於CCR5這一靶點,用來預防HIV同T細胞結合,進而阻止HIV對人體免疫系統的破壞,但此次研究是治療性臨床試驗,同時該研究在成人身上的體細胞中進行,避免了胚胎基因編輯的倫理爭議。(科技日報北京9月15日電)

基因編輯的造血乾細胞能夠在患者體內存活並從“少數外來者”繁衍為“絕對多數的原住民”,是治愈艾滋病的關鍵。

因此,保險的方法是“兼有”,同時輸入編輯的細胞和未經編輯的細胞。

一例與“柏林病人”(全世界唯一被治愈的艾滋病患者)相似的案例出現在北京。患者與“柏林病人”同患血液腫瘤兼艾滋病,治療方案同是造血乾細胞移植;不同的是,前者通過基因編輯的方法獲得CCR5基因突變的造血乾細胞,而後者的突變天然擁有。

9月12日,《新英格蘭醫學雜誌》在線發表了我國學者這項“以基因編輯技術之長,補‘柏林病人’之短”的探索——北京大學生命科學學院鄧宏魁教授、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎教授、首都醫科大學附屬佑安醫院吳昊教授等團隊合作,利用基因編輯手段在人體造血乾細胞中失活CCR5基因,並將編輯後的乾細胞移植到HIV(艾滋病病毒)感染合併急性淋巴細胞白血病患者體內產生效果,這在世界上尚屬首次。

在真正的患者體內,這些技術方案經受住了考驗。鄧宏魁表示,研究結果給出了答案:基因編輯在持續性、脫靶性、有效性方面可以接受臨床檢驗。

但保險的方法往往不是最有效的方法。陪伴進入的未編輯細胞可能阻礙編輯細胞發揮最大效能,例如產生競爭,“由於乾細胞競爭性定植的原因,體內檢查到的基因編輯效率會相應下降。”鄧宏魁說。

最終的結果令研究團隊欣慰,在一同面臨勁敵HIV時,經過基因編輯的T細胞體現了更強的抗敵能力,在T細胞總數量占比上從2.96%增加到4.39%,相當於提高了1.5倍。

使用8種“剪刀”,提效率、防脫靶

未編輯細胞還有可能成為“豬隊友”,助長病毒攻勢。清華大學艾滋病綜合研究中心主任張林琦在接受媒體採訪時點評道:抗艾滋病用藥暫停期間病毒反彈,有可能是因為未經基因的CD4+T細胞(乾細胞分化而來)為病毒的複製和反彈提供了場所。